تويت
الهيستيدين ديكاربوكسيلاز
إن ديسي كربوكسيل الهستئين
( HDC ): هو إنزيم مسؤول عن تحفيز إزالة كربوكسيل الهستيدين لتشكيل الهستامين.
في الثدييات يعد الهستامين أميناً حيوياً له أدوار تنظيمية في النقل العصبي، وإفراز حمض المعدة والاستجابة المناعية. يعدّ الهستيدين ديكاربوكسيلاز العضو الوحيد في مسار تخليق الهستامين، حيث ينتج الهستامين في تفاعل من خطوة واحدة.
لا يمكن أن يتولد الهستامين عن طريق أي إنزيم معروف آخر. لذلك فإن HDC هو المصدر الرئيسي للهستامين في معظم حالات الثدييات وحقيقيات النوى، يستخدم الإنزيم عاملا مساعدًا لبيريدوكسال 5 فوسفات (PLP)، في تشابه مع العديد من الأحماض الأمينية للكربوكسيل. تشترك حقيقيات النوى، بالإضافة إلى البكتيريا سالبة الجرام في HDC شائع، في حين أن البكتيريا الموجبة الجرام تستخدم HDC غير مرتبط البيروفلول المتطور في البشر، يتم ترميز ديسي كربوكسيلاز الهيستدين بواسطة جين HDC
الهيكل
الهستيدين ديكاربوكسيلاز: هو مجموعة ديكاربوكسيلاز التي تعتمد على البيروكسيل المجموعة الثانية، جنبا إلى جنب مع ديكاربوكسيلاز العطرية- L- الأحماض الأمينية، وديكربوكسيلاز التيروزين، ويتم التعبير عن HDC على أنه ببتيد 74 كيلو دالتون وهو غير وظيفي إنزيمي.
فقط بعد المعالجة يصبح الإنزيم نشطًا، تتكون هذه المعالجة من اقتطاع جزء كبير من سلسلة البروتين C الطرفية، مما يقلل من الوزن الجزيئي للببتيد إلى 54 كيلو دالتون.
يوجد ديسي كربوكسيل الهيستدين كصاحب متجانس متماثل، مع استقرار العديد من الأحماض الأمينية من السلسلة المتعارضة ذات الصلة في موقع HDC النشط. في حالة استراحة HDC، يرتبط PLP تساهمياً في قاعدة شيف ليسين 305، ويتم تثبيته بواسطة عدة روابط هيدروجينية للأحماض الأمينية القريبة الأسبارتات 273، والسيرين 151 وسلسلة السلسلة المقابلة سيرين 354. HDC يحتوي على العديد من المناطق التي هي بالتتابع و مماثلة هيكلياً لتلك الموجودة في عدد من ديكاربوكسيلاز الأخرى التي تعتمد على البيريدوكسال.
وهذا واضح بشكل خاص فيه المنطقة المجاورة من الموقع النشط ليسين 305
آلية العمل
HDC decarboxylates الهيستدمين من خلال استخدام العامل المساعد ملزمة في البداية في قاعدة شيف PLP ليسين 305. يبدأ الهستيدين رد الفعل عن طريق إزاحة ليسين 305 وتشكيل الأديمين مع ترك مجموعة الكربوكسيل الهيستيدين الركيزة، مكونة ثاني أكسيد الكربون .
هذه هي الخطوة التي تحدد معدل العملية كلها، وتتطلب طاقة تنشيط تبلغ 17.6 كيلو كالوري / مول وتناسب دورانها التجريبي عند 1.73 بعد حدوث نزع الكربوكسيل ، يتم توسط الـ PLP الوسيط بواسطة التيروزين 334 من الوحدة الفرعية الثانية. يتوسط البروتون في جزيء الماء وهو سريع للغاية وأيضًا خارجي للغاية.
أخيرًا يعيد PLP تشكيل قاعدته شيف الأصلية في ليسين 305 ، ويتم إطلاق الهستامين.
هذه الآلية تشبه إلى حد كبير تلك المستخدمة من قبل decarboxylases الأخرى التي تعتمد على البيريدوكسال على وجه الخصوص، الوسيط الألديمين هو سمة شائعة لجميع المركبات decarboxylases المعروفة التي تعتمد على PLP. [15] HDC هي محددة للغاية لركيزة الهستيدين.
الصلة البيولوجية
الهستامين هو أمين حيوي مهم يدير العديد من العمليات الفسيولوجية.
الهستيدين ديكاربوكسيلاز هو المصدر البيولوجي الرئيسي للهستامين.
هناك أربعة مستقبلات مختلفة للهستامين ، H 1 ، H 2 ، H 3 و H 4 ، كل منها يحمل أهمية بيولوجية مختلفة. H 1 ينظم عدة وظائف من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، بما في ذلك إيقاع الساعة البيولوجية، درجة حرارة الجسم و الشهية. H 2 نتائج التنشيط في إفراز حمض المعدة واسترخاء العضلات الملساء. يتحكم H 3 في دوران الهستامين عن طريق تثبيط ردود الفعل على تخليق الهستامين وإطلاقه.[20] وأخيرا، H 4 يلعب دوراً في التسمم الكيميائي للخلايا البدنية وإنتاج السكتوكينات.
في البشر، يتم التعبير عن HDC في المقام الأول في الخلايا البدينة و الخلايا الحبيبية القاعدية، تبعا لذلك تحتوي هذه الخلايا على أعلى تركيزات حبيبات الهيستامين في الجسم .
كما يوجد الهستامين الذي لا يحتوي على الخلايا البدينة في المخ، حيث يتم استخدامه كناقل عصبي .
الأهمية السريرية
مضادات الهيستامين هي نوع من الأدوية المصممة لتقليل الآثار غير المرغوب فيها للهستامين في الجسم. مضادات الهيستامين التقليدية تمنع مستقبلات الهستامين المحددة ، وهذا يتوقف على الغرض الفسيولوجي الذي تخدمه. على سبيل المثال، ديفينهيدرامين ( بينادريل ™) ويثبط مستقبلات الهستامين H1 لتخفيف الأعراض من الحساسية . يمكن تصور استخدام مثبطات إنزيم ديكاربوكسيل الهستامين كمضادات للهستامين غير التقليدية .
وقد ثبت أن التريتوكوالين، وكذلك العديد من الكاتيكين ، مثل epigallocatechin-3-gallate ، وهو مكون رئيسي في الشاي الأخضر، يستهدف HDC والخلايا المنتجة للهستامين، والحد من مستويات الهستامين وتوفير المضادة للالتهابات، مضادة للأورام .
لوحظت طفرات في جين الهستوكسيد ديكاربوكسيلاز في عائلة واحدة مصابة بمتلازمة توريت (TS) ولا يعتقد أنها مسؤولة عن معظم حالات TS
إن ديسي كربوكسيل الهستئين
( HDC ): هو إنزيم مسؤول عن تحفيز إزالة كربوكسيل الهستيدين لتشكيل الهستامين.
في الثدييات يعد الهستامين أميناً حيوياً له أدوار تنظيمية في النقل العصبي، وإفراز حمض المعدة والاستجابة المناعية. يعدّ الهستيدين ديكاربوكسيلاز العضو الوحيد في مسار تخليق الهستامين، حيث ينتج الهستامين في تفاعل من خطوة واحدة.
لا يمكن أن يتولد الهستامين عن طريق أي إنزيم معروف آخر. لذلك فإن HDC هو المصدر الرئيسي للهستامين في معظم حالات الثدييات وحقيقيات النوى، يستخدم الإنزيم عاملا مساعدًا لبيريدوكسال 5 فوسفات (PLP)، في تشابه مع العديد من الأحماض الأمينية للكربوكسيل. تشترك حقيقيات النوى، بالإضافة إلى البكتيريا سالبة الجرام في HDC شائع، في حين أن البكتيريا الموجبة الجرام تستخدم HDC غير مرتبط البيروفلول المتطور في البشر، يتم ترميز ديسي كربوكسيلاز الهيستدين بواسطة جين HDC
الهيكل
الهستيدين ديكاربوكسيلاز: هو مجموعة ديكاربوكسيلاز التي تعتمد على البيروكسيل المجموعة الثانية، جنبا إلى جنب مع ديكاربوكسيلاز العطرية- L- الأحماض الأمينية، وديكربوكسيلاز التيروزين، ويتم التعبير عن HDC على أنه ببتيد 74 كيلو دالتون وهو غير وظيفي إنزيمي.
فقط بعد المعالجة يصبح الإنزيم نشطًا، تتكون هذه المعالجة من اقتطاع جزء كبير من سلسلة البروتين C الطرفية، مما يقلل من الوزن الجزيئي للببتيد إلى 54 كيلو دالتون.
يوجد ديسي كربوكسيل الهيستدين كصاحب متجانس متماثل، مع استقرار العديد من الأحماض الأمينية من السلسلة المتعارضة ذات الصلة في موقع HDC النشط. في حالة استراحة HDC، يرتبط PLP تساهمياً في قاعدة شيف ليسين 305، ويتم تثبيته بواسطة عدة روابط هيدروجينية للأحماض الأمينية القريبة الأسبارتات 273، والسيرين 151 وسلسلة السلسلة المقابلة سيرين 354. HDC يحتوي على العديد من المناطق التي هي بالتتابع و مماثلة هيكلياً لتلك الموجودة في عدد من ديكاربوكسيلاز الأخرى التي تعتمد على البيريدوكسال.
وهذا واضح بشكل خاص فيه المنطقة المجاورة من الموقع النشط ليسين 305
آلية العمل
HDC decarboxylates الهيستدمين من خلال استخدام العامل المساعد ملزمة في البداية في قاعدة شيف PLP ليسين 305. يبدأ الهستيدين رد الفعل عن طريق إزاحة ليسين 305 وتشكيل الأديمين مع ترك مجموعة الكربوكسيل الهيستيدين الركيزة، مكونة ثاني أكسيد الكربون .
هذه هي الخطوة التي تحدد معدل العملية كلها، وتتطلب طاقة تنشيط تبلغ 17.6 كيلو كالوري / مول وتناسب دورانها التجريبي عند 1.73 بعد حدوث نزع الكربوكسيل ، يتم توسط الـ PLP الوسيط بواسطة التيروزين 334 من الوحدة الفرعية الثانية. يتوسط البروتون في جزيء الماء وهو سريع للغاية وأيضًا خارجي للغاية.
أخيرًا يعيد PLP تشكيل قاعدته شيف الأصلية في ليسين 305 ، ويتم إطلاق الهستامين.
هذه الآلية تشبه إلى حد كبير تلك المستخدمة من قبل decarboxylases الأخرى التي تعتمد على البيريدوكسال على وجه الخصوص، الوسيط الألديمين هو سمة شائعة لجميع المركبات decarboxylases المعروفة التي تعتمد على PLP. [15] HDC هي محددة للغاية لركيزة الهستيدين.
الصلة البيولوجية
الهستامين هو أمين حيوي مهم يدير العديد من العمليات الفسيولوجية.
الهستيدين ديكاربوكسيلاز هو المصدر البيولوجي الرئيسي للهستامين.
هناك أربعة مستقبلات مختلفة للهستامين ، H 1 ، H 2 ، H 3 و H 4 ، كل منها يحمل أهمية بيولوجية مختلفة. H 1 ينظم عدة وظائف من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ، بما في ذلك إيقاع الساعة البيولوجية، درجة حرارة الجسم و الشهية. H 2 نتائج التنشيط في إفراز حمض المعدة واسترخاء العضلات الملساء. يتحكم H 3 في دوران الهستامين عن طريق تثبيط ردود الفعل على تخليق الهستامين وإطلاقه.[20] وأخيرا، H 4 يلعب دوراً في التسمم الكيميائي للخلايا البدنية وإنتاج السكتوكينات.
في البشر، يتم التعبير عن HDC في المقام الأول في الخلايا البدينة و الخلايا الحبيبية القاعدية، تبعا لذلك تحتوي هذه الخلايا على أعلى تركيزات حبيبات الهيستامين في الجسم .
كما يوجد الهستامين الذي لا يحتوي على الخلايا البدينة في المخ، حيث يتم استخدامه كناقل عصبي .
الأهمية السريرية
مضادات الهيستامين هي نوع من الأدوية المصممة لتقليل الآثار غير المرغوب فيها للهستامين في الجسم. مضادات الهيستامين التقليدية تمنع مستقبلات الهستامين المحددة ، وهذا يتوقف على الغرض الفسيولوجي الذي تخدمه. على سبيل المثال، ديفينهيدرامين ( بينادريل ™) ويثبط مستقبلات الهستامين H1 لتخفيف الأعراض من الحساسية . يمكن تصور استخدام مثبطات إنزيم ديكاربوكسيل الهستامين كمضادات للهستامين غير التقليدية .
وقد ثبت أن التريتوكوالين، وكذلك العديد من الكاتيكين ، مثل epigallocatechin-3-gallate ، وهو مكون رئيسي في الشاي الأخضر، يستهدف HDC والخلايا المنتجة للهستامين، والحد من مستويات الهستامين وتوفير المضادة للالتهابات، مضادة للأورام .
لوحظت طفرات في جين الهستوكسيد ديكاربوكسيلاز في عائلة واحدة مصابة بمتلازمة توريت (TS) ولا يعتقد أنها مسؤولة عن معظم حالات TS